Angioedemul ereditar: cum apare, care sunt simptomele, cum îl tratăm

      Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică rară, caracterizată de episoade recurente de edem care poate apărea în orice regiune a corpului, cel mai des la nivelul pielii sau a mucoasei tractului respirator sau gastro – intestinal. Deşi edemul este autolimitat, edemul laringian poate cauza asfixie fatală, iar durerea dată de atacurile periferice și abdominale poate fi invalidantă.

      Primele documente medicale despre angioedemul ereditar aparţin lui Heinrich Quincke (1882) şi Sir William Osler (1888). În 1962, înainte ca vreunul dintre defectele complementului să fi fost cunoscute, Landerman a sugerat că simptomele ar putea fi datorate unei dereglări a sistemului kininei. Angioedemul ereditar şi-a câştigat identitatea proprie în 1963, când Donaldson şi Evans au demonstrat deficienţa genetică de C1-inhibitor esterazei (C1-INH) în plasma pacienţilor cu angioedem ereditar. Progresele făcute în cunoaşterea acestei boli rare în ultimele decenii sunt impresionante, iar în prezent, angioedemul ereditar este o entitate clinică destul de bine definită.

      Angioedemul ereditar este o boală autosomal – dominantă, a carei prevalență în populație este estimată între 1/10,000 şi 1/50,000, ceea ce sugerează că în România există aproximativ 400 de persoane afectate de această boală. De vreme ce boala este foarte rară, pacienţii rămân mulţi ani nediagnosticaţi. Datorită complicaţiilor serioase ale atacurilor şi progreselor în management, angioedemul ereditar trebuie exact recunoscut. Rata mutaţiilor spontane este de aproximativ 25% şi au fost descrise 150 de mutaţii diferite ale genei C1-INH. Sunt descrişi doar indivizi heterozigoţi, iar mutanţii pot transmite gena deficientă urmaşilor lor.

 

Cum apare angioedemul ereditar și care sunt cauzele acestuia?

      Așa cum am mai menționat mai sus, angioedemul erediar este o boală genetică cauzată de un deficit de C1-INH. Gena care codează C1-INH se află pe cromozomul 11. C1-INH este o serpină, proteină din familia proteazelor, care este sintetizată în special de hepatocite. Reglarea sintezei acesteia nu este complet elucidată, dar este sigur că androgenii stimulează sinteza C1-INH. În cadrul sistemulului complement, C1-INH blochează activarea fragmentului C1 şi a restului căii clasice de activare a complementului. În lipsa C1-INH, au loc următoarele evenimente:

  • activarea C1, C2 şi C4 are loc înainte ca alţi inhibitori să poată opri cascada;
  • inhibă de asemenea componente ale sistemului fibrinolitic, kininic şi ale coagulării;
  • inactivează factorul Hageman (XII);
  • în sistemul de eliberare a kininei, C1-INH reglează conversia prekalikreinei în kalikcreină.

      Factorul responsabil de formarea edemului rămâne controversat. Unii autori au demonstrat activarea sistemului kininei şi creşterea concentraţiei de bradikinina asociată atacurilor clinice. Bradkinina cauzează atragerea neutrofilelor, dilatarea capilară şi relaxarea musculaturii netede. Alţi autori implică C2 kinina, drept agent activ, în prezenţa plasminei. C1-INH esteraza nu este obligatorie pentru funcţionarea normală a sistemului imunitar, a fibrinolizei şi a coagulării.

      Histamina nu este implicată în patogeneza angioedemului erediar. Similarităţile cu afecţiunile alergice şi încadrarea necorespunzătoare ca parte a sindromului urticarie – angioedem duce frecvent la o etichetare a pacienţilor cu angioedem ereditar ca alergici şi la tratarea lor cu antihistaminice şi corticosteroizi, ineficienţi în această tulburare.

Care sunt tipurile de angioedem erediar?

      De-a lungul timpului au fost descrise 3 tipuri de angioedem ereditar:

  • Tipul I de AEE – reprezintă 80 – 84% din cazuri și este cauzat de o mutație în gena C1-INH ducând la scăderea cantitativă, dar și a funcției C1-INH esterazei. Episoadele recurente de angioedem ce implică tegumentele și membranele mucoase sau mucoasa intestinală. Mortalitatea este de 25%.
  • Tipul II de AEE – reprezintă 15 – 20% din cazuri și se caracterizează prin nivele normale ale C1- INH, dar este nefunctional.
  • Tipul III de AEE – este foarte rar si reprezintă mai putin de 1% din cazuri si nu se produce prin deficit de C1-INH, afectează femeile și este declanșat de nivele crescute de estrogen endogen sau exogen cu concentrații normale de C1-INH.

Care sunt simptomele angioedemului ereditar?

      Pacienţii pot prezenta angioedem cutanat recurent, durere abdominală şi obstrucţie acută a căilor respiratorii sau combinaţii ale acestora. Ponderea acestora este de 70 / 54 / 1, iar durata unui puseu variază între 4 ore şi 4 zile. Durerile abdominale, greţurile şi vărsăturile sunt consecinţa edemului peretelui gastro – intestinal şi a mezenterului, fiind prezente în 25 – 80% dintre cazurile cu angioedem ereditar.

      În unele cazuri, edemul cutanat nu este foarte exprimat sau pacientul nu îl asociază cu durerea abdominală şi de aceea poate să nu-l semnaleze medicilor. Este neobişnuit ca în cursul unui atac să fie afectate simultan mai multe locuri. Acest fapt îngreunează diagnosticarea cazurilor la care predomină localizarea abdominală. Jumătate dintre pacienţi sunt simptomatici din prima decadă de viaţă, iar o altă treime până la vârsta de 20 de ani. Se pare că frecvenţa atacurilor este mai mare la pubertate sau adolescenţă.

      Angioedemul ereditar poate fi precipitat de un traumatism, deseori minor (aproximativ în jumătate din cazuri), emoţii, menstruaţie, infecţii sau de unele medicamente (de exemplu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei), utilizarea pilulelor contraceptive şi tratamentul hormonal substitutiv cu estrogeni. Totuşi, numeroase atacuri nu sunt precedate de un eveniment declanşator evident. Unii pacienţi au simptome săptămânal, în timp ce alţii pot avea intervale mai îndelungate de un an între atacuri. De obicei, nu sunt zilnice. De regulă, atacurile nu răspund la tratament cu adrenalină, antihistaminice sau corticosteroizi.

      Simptomul cel mai frecvent, angioedemul cutanat, poate apărea oriunde, dar este mai frecvent la extremităţi. Este palid, necomprimabil şi fără o demarcare netă, nepruriginos şi nedureros, creşte în decurs de câteva ore. În angioedemul ereditar, lipseşte urticaria, însă un eritem prodromal, care poate fi confundat cu urticaria, a fost semnalat la aproape 25% din cazuri. Peste 50% dintre pacienţii cu angioedem ereditar dezvoltă edem laringian. Obstrucţia se poate deteriora în câteva ore, de la disconfort uşor la obstrucţia completă a căilor respiratorii care necesită intubare de urgenţă sau traheostomie. Înainte de introducerea medicaţiei eficiente, rata mortalităţii era de 20 – 40%. Factorii declanşatori ai edemului laringian frecvent semnalaţi sunt manoperele stomatologice (50%), examinările endoscopice şi intervenţiile chirurgicale pe segmentul cefalic, dar poate apărea şi spontan.

Cum investigăm un pacient cu angioedem ereditar?

      Diagnosticul de angioedem ereditar se confirmă prin determinările de complement. C4 şi funcţia C1-INH sunt scăzute şi între crize. Cauza ereditară a angioedemului trebuie suspectată şi este necesară investigarea promptă a concentraţiei şi funcţiei C1-INH dacă:

  • este recurent;
  • durează peste 24 de ore;
  • nu este însoţit de prurit;
  • nu răspunde la antihistaminice;
  • nu se asociază cu urticarie;
  • este precedat de un rash serpiginos;
  • apar dureri abdominale recurente, colicative inexplicabile, cu o durată de peste 6 ore;
  • are localizare laringiană recurentă;
  • are anamneză familială;
  • C4 este scăzut.

      Cele 3 tipuri de angioedem ereditar pot fi diferențiate prin testarea complementului și, în tipul III, testul genetic.

  • Tipul I AEE – este caracterizat prin: nivel seric scăzut de C1 inhibitor esterază (C1-INH); nivel seric scăzut de C4; nivel seric normal de C1q;
  • Tipul II AEE – este caracterizat prin: nivel seric normal/scăzut de C1-INH, prezentând disfuncții; nivel seric scăzut de C4; nivel seric normal de C1q;
  • Tipul III AEE – este caracterizat prin: nivel seric normal C1-IHN; funcție normală a C1-IHN; nivel seric normal de C4 si C1q; factorul XII poate prezenta mutații.

      Următoarele studii imagistice pot fi utilizate în diagnosticul angioedemului ereditar:

  • Radiografie abdominală: în timpul episodului de criză dureroasă abdominală: pot fi observate semne de ileus apărut datorită edemului mucoasei intestinale;
  • Radiografie toracică: rareori se poate observa un revărsat pleural;
  • Ecografie abdominală / Computer – Tomografie: îngroșarea edemațioasă a peretelui intestinal, lichid liber peritoneal;

      Angioedemul ereditar nu răspunde la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalină. De aceea, stabilirea diagnosticului corect este imperios necesară. Examenul ecografic abdominal pune în evidenţă într-un procent ridicat de cazuri prezenţa ascitei. Examinarea CT abdominală poate evidenţia ascita, dar câteodată şi edemul complet al lumenului intestinal. Deseori, diagnosticul se pune cu întârziere, deoarece medicii nu sunt familiarizaţi cu acestă afecţiune.

Diagnostic diferențial al angioedemului ereditar

      Edemul din sfera ORL (Otorinolaringologie) trebuie diferențiat de epiglotită, laringo – traheobronșita bacteriană, stenoza subglotică, abces retrofaringian sau hemangiom subglotic.

      În general, AEE trebuie deosebit de angioedemele de alte etiologii alergice și non – alergice, anafilaxie, forme particulare evolutive de urticarie, boala serului. Formele de angioedem dobândit sunt frecvent caracterizare de un nivel seric C1q scăzut, ceea ce le deosebește de angioedemul ereditar, care prezintă un nivel C1q normal. Diagnosticul diferențiat se mai poate face cu:

  • Urticaria colinergică – apare la creșterea temperaturii corpului asociat cu efortul fizic, dușurile fierbinți, transpirația sau anxietatea, papulele fiind mici și înconjurate de o zona eritematoasă, de obicei cu remisiune spontan în câteva minute de la apariție;
  • Urticaria cronică;
  • Reacții la medicamente, alimente sau aditivi alimentari, înțepături de insecte;
  • Urticaria solară – apare pe zonele expuse la soare, protejarea cu haine sau creme de protecție solară fiind necesară în acest caz;
  • Angioedemul declanșat de vibrații – de exemplu la nivelul mâinilor de la utilizarea ciocanului pneumatic sau după un tratament stomatologic în care s-a utilizat freza stomatologică;
  • Urticaria presională – leziunile apar la 4 – 6 ore de la aplicarea unei presiuni la nivelul pielii, cum ar fi pe umăr după purtarea unei genți grele, în zona strânsă de un elastic sau curea sau după sprijinirea îndelungată pe antebrațe / genunchi sau chiar statul mult timp pe scaun cu leziuni la nivelul coapselor și feselor.

Angioedemul ereditar în timpul sarcinii

      Manifestările clinice ale angioedemului ereditar pot fi semnificativ influențate de schimbările hormonale din timpul celor 9 luni de sarcină, fie prin ameliorarea angioedemului ereditar, agravarea lui sau chiar neinfluențănd deloc boala în sine. Boala se manifestă excepțional pentru prima dată în cursul sarcinii.

      Travaliul şi naşterea în sine rareori induc un atac, care poate apărea în cursul travaliului sau până la 48 de ore după naştere. Se recomandă monitorizarea atentă până la 72 de ore postpartum după naşterea naturală. Alăptatul este recomandat cu toate că se poate asocia cu creşterea frecvenţei atacurilor mamei, cu simptome abdominale sau edem. Nivelurile plasmatice de C1-INH scad în cursul sarcinii şi revin la normal post-partum. Sunt necesare determinări repetate ale nivelurilor de C1-INH după naştere pentru confirmarea diagnosticului de angioedem ereditar.

Care este tratamentul angioedemului ereditar?

      Tratamentul pacienţilor cu angioedem ereditar are ca obiective, următoarele:

1) evitarea mortalităţii;

2) reducerea morbidităţii;

3) îmbunătăţirea calităţii vieţii.

      În tratamentul angioedemului ereditar, se poate distinge un tratament al atacurilor (tratament „on-demand”) și un tratament profilactic (pe termen scurt și pe termen lung).

A) Tratamentul atacurilor („on-demand”) în angioedemul ereditar

      Având în vedere severitatea manifestărilor clinice în angioedemul ereditar este indicat ca toți pacienții să aibă la îndemână permanent următoarele medicamente care le pot salva viața, scăzând durata atacurilor de angioedem și minimalizând complicațiile ulterioare:

  • C1-INH derivat din plasmă
  • Icatibant
  • Ecallantide
Medicament
Aprobat FDA
Doza recomandată – atacuri acute
Mecanism de acțiune
Efecte adverse posibile
C1-INH derivat din plasmă

 

Atacuri acute – autoadministrare 20 U / kg, intravenos Înlocuirea deficienței factorului lipsă Rar: risc de anafilaxie
Icatibant
Atacuri acute – autoadministrare 30 mg, subcutanat Antagonist al receptorului B2 al bradikininei Frecvent: reacții la locul injectării

Teoretic: înrăutățirea unei boli coronariene acute

Ecallantide
Atacuri acute 30 mg, subcutanat (administrat ca 3 injecșii a câte 10 mg / ml fiecare) Inhibă kalicreina plasmatică Frecvent: prelungirea PTT

Rar: reacții la locul injectării, risc de anafilaxie (trebuie administrat de către personal medical)

Plasmă proaspătă / tratată cu solvent detergent, congelată
Disponibil 2 U Înlocuirea deficienței factorului lipsă Risc de hipervolemie.

Înrăutățirea angioedemului, datorită creșterii substratului

      Atacurile la nivelul tractului respirator superior pot cauza asfixie. Atacurile abdominale sunt dureroase şi afectează funcţia tractului gastro – intestinal. Toate aceste simptome ale angioedemului ereditar pot fi minimizate de tratamentul „on-demand”. Din acest motiv, toate atacurile, indiferent de localizare, sunt eligibile pentru tratament în momentul în care sunt clar recunoscute de pacient, în mod ideal, înaintea dezvoltării simptomelor vizibile sau dizabilitante.

      Orice pacient cu angioedem ereditar trebuie să fie instruit să-și auto – administreze medicația imediat după ce s-a confirmat diagnosticul. Necesitatea deplasării la o unitate medicală poate avea ca rezultat întârzierea tratamentului „on-demand”, terapie neadecvată, multe atacuri nefiind deloc tratate. Instruirea privind auto – administrarea ar trebui să includa instructajul unui „partener al terapiei la domiciliu” (un membru al familiei sau prieten care poate asigura suport, consiliere și administrarea terapiei când pacientul este compromis sau incapabil sau nesigur privind auto – administrarea). Unul dintre avantajele automedicației este libertatea și indepedendența de a trăi o viață normală acasă, la școală, la locul de muncă sau în timpul călătoriilor, ducând la îmbunătățirea calității vieții pacientului

B) Tratamentul de urgență în angioedemul ereditar

      Pacienții care își auto – administrează medicația ar trebui să apeleze la personalul medical calificat în special în situațiile în care atacurile lor sunt atipice, răspunsul la automedicație este inadecvat sau au un atac care afectează și căile respiratorii.

      Toate atacurile de angioedem care afectează căile respiratorii superioare sunt urgențe medicale și trebuie tratate cel mai devreme posibil, urmate de evaluare imediată în unităţile de urgență datorită impredictibilității evoluției edemului laringian. Intubația sau traheotomia se iau în considerare precoce în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare.

      Pacienții cu atacuri beneficiază de terapie adjuvantă când acestea au indicație (analgezie, lichide intravenoase, suport hemodinamic), dar fără a întârzia tratamentul specific.

      Dacă medicația de primă linie nu este disponibilă, atacurile trebuie tratate cu plasmă proaspăt congelată (PPC) – 2 U.

      Arsenalul terapeutic standard al angioedemului, ca adrenalina, corticosteroizii sau antihistaminicele, nu au efect curativ şi nu sunt recomandate.

Profilaxia angioedemului ereditar

      Profilaxia angioedemului ereditar reprezintă utilizarea regulată a medicației pentru prevenirea episoadelor de angioedem la toți pacienții cu simptomatologie severă, având în vedere frecvența și severitatea atacurilor, localizarea acestora, calitatea vieţii pacientului, comorbiditățile, accesul la tratamentul de urgență, disponibilitatea resurselor și eșecul obținerii unui control adecvat prin terapie „on-demand”.

      Se recomandă androgeni atenuaţi pentru profilaxia pe termen lung a angioedemului ereditar: Danazol  ≤ 200 mg / zi.

      Ca și avantaje, amintim administrarea per os (pe gură) și costul redus comparativ cu costul altor tratamente ale acestei patologii. Dozajul trebuie ajustat în funcție de răspunsul clinic, fiind totodată recomandată folosirea dozei minime eficiente de androgen pentru a reduce efectele adverse. Monitorizarea pacienților cu tratament cu androgeni cuprinde:

  • măsurarea tensiunii arteriale;
  • hemoleucograma completă;
  • probe funcționale hepatice (TGO, TGP);
  • examen sumar de urină, alfa – fetoproteina serică;
  • creatin – fosfokinaza;
  • profilul lipidic la fiecare 6 luni;
  • ecografie hepatică anuală.

      Contraindicațiile androgenilor sunt:

  • sarcina;
  • neoplaziile;
  • hepatită;
  • copii (până la finalizarea creșterii).

      Nici una dintre posibilitățile de profilaxie actuale nu pot preveni cu certitudine un edem al căilor respiratorii superioare. Terapia „on demand” (concentrat C1-INH, Ecallantide sau Icatibant) ar trebui să fie la dispoziția pacienților ca și profilaxie deoarece atacurile neașteptate survin la majoritatea pacienților aflați sub terapie profilactică pe termen lung.

Adauga comentariu

Apasa aici pentru a adauga comentariu

Suntem pe social media

Like us!